近十年天然产物药物的生物合成研究进展

最后，环合酶StlC催化2个硫酯中间体缩合环化生成tapiranof。 进入20世纪，天然产物全合成领域涌现一批有机化学大师，他们设计发展了各种各样的化学试剂和有机转化反应，成功实现众多天然产物的化学全合成。 例如20世纪初，德国化学家Richard Willstätter和英国化学家Robert Robinson采用不同的工艺路线，完成了托品酮（tropinone）的全合成［15］；到了20年代，德国Hans Fischer教授实现了血红素分子（haemin）的全合成［16］；30年代美国化学家Werner E. Bachmann对雌甾酮分子（equilenin）的全合成率先获得成功［17］。 "无氮不成药"，除了激素、青蒿素等少量的药不含氮元素外，药物里基本都含氮。 因此，在天然产物进行药物化学研究方面，秦教授更倾向于选择含氮原子的生物碱作为研究对象。 近期，在科技部重大新药创制国家科技重大专项和国家基金委重大项目的支持下，团队与军科院李松院士和钟武研究员团队合作，在复杂结构的吗啡类药物的仿生合成技术上取得了突破，合成效率达到产业应用水平。 该颠覆性合成技术为应对罂粟替代种植的重大科学和社会挑战提供了工业全合成的技术方案，对摆脱国外生物资源限制、保障国家和军队特需药品的自主可控具有重要的战略意义。 Leucettinib-21 的设计灵感来自海绵天然产物 Leucettamine B。
初始类似物如二氢可待因、氧可待因和氢吗啡酮（图20）是通过酯化、醚化、氧化和还原制备的简单化学衍生物。 1955年英国F.桑格小组测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路。 1965年9月17日，中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质。 1860年从古柯叶中分离出可卡因，20年后可卡因的全部治疗应用被发现。 1892年，慕尼黑大学的研究员艾因霍恩发现可卡因的化学结构与阿托品相似。 他试图找出这两个化合物环系统是否有联系时，促使他合成了eucaine作为可卡因的替代品。 buy cannabis online 血管紧张素（angiotensin Ⅱ）是一种导致血管收缩和血压升高的肽激素，血管紧张素也能刺激肾上腺皮质醛固酮的释放，促进肾脏钠贮留［215］。
但直到20世纪80年代，青霉素的生物合成途径才获得解析［68-69］。 如图4所示青霉素G的生物合成途径：葡萄糖经过代谢后合成3种重要的前体氨基酸，分别为L-缬氨酸（L-Val）、L-半胱氨酸（L-Cys）和L-氨基己二酸（L-AAA），然后经ACV三肽合成酶缩合形成ACV三肽，通过异青霉素N合成酶（IPNS）催化环化合成出异青霉素N（IPN），再经酰基转移酶AT通过侧链转换得到青霉素G。 发展至今，青霉素的工业生物全合成已经非常成熟，主要包括三个流程：首先将青霉菌接种到固体培养基上，室温培养制取青霉菌孢子培养物；随后将孢子悬浮液接种到带有灭菌培养基的种子罐中，搅拌发酵培养；最后将发酵液过滤，提取和精制。 继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素、金霉素、万古霉素等抗生素不断被发现，也都是通过类似流程，实现了大规模工业化生产。 天然产物是从自然界存在的动物、植物、微生物中分离提取的有机化合物，是生物体在适应环境的漫长进化过程中，为了生存而产生的内源生理活性分子。 广泛而多样性的生物，制造出千变万化的天然产物，被认为是大自然赐予人类的瑰宝，也是开发药物活性分子的重要源泉。 例如，8000年前人类就已种植罂粟用于观赏和治病，但直到19世纪初才由德国药剂师Friedrich Sertürner首次从罂粟中分离出活性天然产物——吗啡（morphine），这一创举成为人类将纯单体天然化合物用作药物的里程碑性标志（图1）［1-2］。
大约50年前使用的第一种有效抗抑郁药是单胺氧化酶（MAO）抑制剂，它可以抑制单胺神经递质的代谢。 不幸的是，这些药物有一些副作用，它们可以抑制周围和中枢神经系统（CNS）中的单胺氧化酶。 最近，研究人员设计出的药物对中枢神经系统中的单胺氧化酶有选择性，而且副作用较小。 例如，许多抗菌剂是二战后的一系列真菌培养物中分离出来的抗生素。 近年来，抗癌药物紫杉醇和抗疟药物阿耳忒弥辛等天然产物对药物产生了重大影响（图6）。 长春花碱（vinblastine）是20世纪60年代FDA批准的药物，是一种有效的抗癌药物，它可以结合微管蛋白，从而抑制微管的组装。 长春花碱通常与其他药物一起使用，用于治疗多种类型的癌症，包括霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤和睾丸癌。 长春新碱（vincristine）也是在同时期批准的药物，用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤和急性全髓增殖症等［ ］。
棘白菌素B的生物合成起始于酰基-AMP连接酶EcdI活化亚油酸生成亚油酰-AMP，然后转移到NRPS EcdA的硫酯化结构域T0，随后经6个EcdA延伸模块缩合形成线性六肽，线性六肽在EcdA的末端缩合结构域CT的催化下发生大环化，释放环形骨架中间体，最后经多次羟基化修饰得到最终的产物棘白菌素B（图15）。 关于羟基化修饰在合成途径中发生的位置，Walsh课题组［152］对加氧酶EcdGHK进行了基因敲除及体外酶活研究。 2018年Hüttel课题组［153］证实第6位脯氨酸的C3位羟基化由Fe2+/α-KG依赖的加氧酶HtyE催化。 近些年，通过对该家族的其他棘白菌素类天然产物（包括Pneumocandin B0和FR901379）的生物合成研究，确定了另外两个羟基化修饰由细胞色素P450加氧酶HtyF催化产生［ ］。 研究人员从DarB/DarA的催化机制推测出，StlD/StlC可能也是利用相同的催化机制形成tapiranof。
自然界中，生物体之间的信息交流有着多种多样的形式，其中，通过释放和接收化学物质是最常见的一种。 比如，在交配的季节，雌性飞蛾通过分泌性外激素释放交配信息，即使远在4.5千米以外，雄性飞蛾也能"闻到"雌性飞蛾释放的信息，并通过追踪性外激素找到需要交配的雌性飞蛾，最后完成种类的繁殖。 为此，我们把生物自身产生的具有生理或生物活性的有机化学物质称之为天然产物。 对于希望从事天然产物全合成研究的青年学者和学生，秦教授坦言，从事全合成研究可以获得更多的药物化学知识和化学合成技能，对于未来从事生物医药研究来说，职业发展会有更大的空间和潜能。 管住嘴、迈开腿是最好的体重自我管理的方法，如果管不住嘴或本身具有病理性病变，导致肥胖并发高血脂和高血糖，则可以选择药物减重。 作为药学专家，秦教授介绍了当下三种减重药物的优缺点：第一种调节神经系统药物，使人获得厌食感受，毒副作用大；第二种调节糖代谢药物，通常副作用也相对较大；第三种抑制消化道胰脂肪酶对脂肪的消化和吸收药物，减重效果不如上述两类药物，需要长期坚持，但相对安全。 基于片段的药物设计是另一个相对较新颖的创新，如核磁共振波谱技术已被用于检测小分子或碎片是否能够结合到目标结合位点的不同区域（图35）。 这些片段的结合预计不会对靶标产生任何影响，因此传统的生物学检测无法检测到这种结合，核磁共振波谱可以用来检测任何相互作用。
毒扁豆碱：化学式：C15H21N3O2，是一种从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，一种可逆性胆碱酯酶活性抑制剂，适用于青光眼等。 Α-鹅膏毒素-----一种环状多肽结构，分子式：C39H54N10O14S ，作为一类重要生化试剂在分子生物学、发育生物学、遗传学、生物化学、医学、生物防治等领域具有广泛的应用价值。 从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提取的生物碱，用于拮抗乙酰胆碱，有解痉作用，可用于预防近视，也用于有机磷毒剂的解毒。 春藥可以是天然的，其中包括植物和非植物物質，如大麻和可卡因等[4][5]。